WAS WISSEN WIR HEUTE?

Aktuelle Situation

Da es sich um eine neu entdeckte Krankheit handelt, ist das Wissen noch sehr begrenzt. Wir wissen, dass das betreffende Gen den Namen CECR1 trägt und für das Enzym Adenosin-Deaminase 2 (ADA2) kodiert. Die Übertragung der Krankheit ist autosomal rezessiv: Um die Symptome auszuprägen, ist es notwendig, eine Kopie des defekten Gens von jedem der Eltern zu erben, die stattdessen gesunde Träger sind (und daher oft nicht wissen, da sie nicht symptomatisch sind).

Einige Patienten sind homozygot, d.h. sie erben, von jedem Elternteil die gleiche Mutation des CECR1-Gens erben. Es gibt aber auch Fälle von zusammengesetzten Heterozygoten, die zwei verschiedene Mutationen desselben Gens erben. In einigen Fällen konnten konventionelle Gentests nur eine bestimmte Mutation identifizieren. In beiden Fällen können die Patienten das Enzym ADA2 nicht produzieren, das für die richtige Entwicklung des Immunsystems unerlässlich ist. Insbesondere die bisher gesammelten Daten scheinen darauf hinzudeuten, dass das Enzym eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung der Auskleidung von Blutgefäßen spielt: Dies scheint zu erklären, warum Menschen, denen es fehlt, ernsthafte Probleme in ihrem Gefäßsystem haben können. Darüber hinaus scheint ADA2 durch die Bildung von Makrophagen, einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen, die Entzündungen verursachen oder blockieren können, an dem Prozess beteiligt zu sein. Ein Mangel an ADA2 kann die Aktivität der Makrophagen in Richtung Entzündung „aus dem Gleichgewicht bringen“, die durch die Freisetzung spezifischer Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF alpha zu einer generalisierten und ungerechtfertigten Entzündung mit Schäden an verschiedenen Organen führen kann.

 

NACH 20 JAHREN FORSCHUNG DURCH SR-TIGET GIBT ES EINE GENTHERAPIE FÜR EINE ÄHNLICHE KRANKHEIT NAMENS ADA SCID : DAS SAN RAFFAELE TELETHON INSTITUT FÜR GENTHERAPIE

Links die Darstellung des von einer gesunden Person produzierten Enzyms, rechts das von einer Person mit ada2-Mangel produzierte Enzym.

DIE THERAPIEN

Was können wir heute für diese Patienten tun?

Die derzeit einzig entscheidende Behandlung ist die blutbildende Stammzelltransplantation, die jedoch durch die Verfügbarkeit eines kompatiblen Spenders begrenzt ist. Darüber hinaus besteht aufgrund der geringen Zahl der transplantierten DADA2-Patienten, der Organschäden durch Krankheiten und der noch unbekannten Biologie des Syndroms eine hohe Wahrscheinlichkeit von transplantationsbedingten Komplikationen bei Patienten mit DADA2, die oft unvorhersehbar sind (wie Gefäß-, Autoimmun- und Infektionskomplikationen, Wirtstransplantationskrankheit und Abstoßung). Deshalb wird die Knochenmarktransplantation derzeit nur in sehr schweren Fällen durchgeführt, auch bei Knochenmarkversagen, besonders schwerer Neutropenie. Derzeit wurden 17 Knochenmarktransplantationen in der Literatur beschrieben, 16 mit positiven Ergebnissen und eine unglückliche. Alle 17 Fälle, in denen die Transplantation durchgeführt wurde, waren von Neutropenie betroffen. Mehrere andere Transplantationen wurden auf internationalen Kongressen dokumentiert und einige von ihnen waren wegen der oben genannten Komplikationen erfolglos.

Darüber hinaus gibt es keine Enzymersatztherapie bei ADA2-Mangel. TNF-inhibierende Medikamente wie Enbrel® und Humira® begrenzen nachweislich Entzündungen und blockieren die Schlaganfallentstehung, aber die Daten sind aufgrund der Seltenheit der Erkrankung immer noch sehr begrenzt und reichen nicht aus, um langfristige Hinweise zu geben. Darüber hinaus ist die Verwendung von Arzneimitteln für diese Krankheit noch nicht zugelassen, da sie für andere therapeutische Indikationen zugelassen sind. Dies macht es ziemlich schwierig, sie bei diesen Patienten (wie persönlich erlebt) anzuwenden.

ERWARTUNGEN AN DIE ZUKUNFT

Gen-Therapie

Gentherapie ist die Übertragung eines oder mehrerer gesunder Gene in eine erkrankte Zelle, um eine Krankheit zu behandeln, die durch das Fehlen oder den Defekt eines oder mehrerer (mutierter) Gene verursacht wird.

Im Gegensatz zur allogenen Transplantation benötigt die Gentherapie keinen Spender, da das Mark des Patienten mit dem richtigen Gen verwendet wird. Oftmals bedarf es auch einer niedrigeren und weniger toxischen Dosis der Chemotherapie, um Platz für die richtigen Zellen zu schaffen. Das Risiko von Komplikationen, die sich aus dem immunologischen Konflikt zwischen Spender und Empfänger ergeben, wie z.B. die Krankheit der Transplantation zum Wirt und der Abstoßung, ist in der Gentherapie nicht vorhanden.

Die Gentherapie ist eine vielversprechende Strategie für die Behandlung von DADA2. Da DADA2 viele ungelöste Aspekte der Diagnose, Pathogenese, Prognose und Therapie aufweist, ist Forschung für ein besseres Verständnis der Krankheit und für die Entwicklung sicherer und effektiver innovativer Strategien erforderlich, die für die Mehrheit der DADA2-Patienten zur Verfügung stehen könnte.