¿QUÉ SABEMOS HOY?

Situación actual

Como se trata de una enfermedad recién descubierta, el conocimiento es todavía muy limitado. Sabemos que el gen involucrado se llama CECR1 y codifica para la enzima adenosina deaminasa 2 (ADA2). La transmisión de la enfermedad es autosómica recesiva: Para mostrar síntomas, es necesario heredar una copia del gen defectuoso de cada uno de los padres, que son en cambio portadores sanos de él (y por lo tanto a menudo inconscientes, ya que no son sintomáticos). Algunos pacientes son homocigotos, en el sentido de que heredan de cada uno de sus padres la misma mutación del gen CECR1. Sin embargo, también hay casos de heterocigotos compuestos, que heredan dos mutaciones diferentes del mismo gen. En algunos casos, las pruebas genéticas convencionales han podido identificar sólo una mutación determinada. En ambos casos, los pacientes son incapaces de producir la enzima ADA2, que es esencial para el desarrollo adecuado del sistema inmunológico. En particular, los datos recogidos hasta ahora parecen indicar que la enzima desempeña un papel importante en la estabilización del revestimiento de los vasos sanguíneos: esto parece explicar por qué las personas sin ellos pueden tener problemas graves en su sistema vascular. Además, la ADA2 parece estar involucrada en el proceso a través de la formación de macrófagos, un tipo particular de glóbulos blancos que pueden causar o bloquear la inflamación. La falta de ADA2 puede «desequilibrar» la actividad de los macrófagos hacia la inflamación, que a través de la liberación de citoquinas específicas como IL-1, IL-6 y TNF alfa puede causar inflamación generalizada e injustificada, con daño a varios órganos.

 

TERAPIA GÉNICA PARA UNA ENFERMEDAD SIMILAR LLAMADA ADA SCID OBTENIDA TRAS 20 AÑOS DE INVESTIGACIÓN EN SR-TIGET: EL INSTITUTO DE TELEMARATÓN DE SAN RAFFAELE PARA LA TERAPIA GÉNICA

A la izquierda la representación de la enzima producida por una persona sana y a la derecha la enzima producida por una persona con deficiencia de ada2.

LAS TERAPIAS

¿Qué podemos hacer hoy por estos pacientes?

Actualmente, el único tratamiento decisivo es el trasplante de células madre hematopoyéticas, pero esto está limitado por la disponibilidad de un donante compatible. Además, debido al pequeño número de pacientes DADA2 trasplantados, al daño de órganos por enfermedad y a la todavía desconocida biología del síndrome, existe una alta probabilidad de complicaciones relacionadas con el trasplante en pacientes con DADA2, a menudo impredecibles (tales como complicaciones vasculares, autoinmunes e infecciosas, enfermedad del trasplante del huésped y rechazo). Por eso, en la actualidad, el trasplante de médula ósea sólo se realiza en casos muy graves, incluidos aquellos con insuficiencia de médula ósea, especialmente en casos de neutropenia grave. Actualmente se han descrito en la literatura 17 trasplantes de médula ósea, 16 con resultados positivos y uno desafortunado. Los 17 casos de trasplante tenían neutropenia. Varios otros trasplantes han sido documentados en congresos internacionales y varios de ellos no han tenido éxito debido a las complicaciones mencionadas anteriormente. Además, no hay terapia de reemplazo enzimático disponible para la deficiencia de ADA2. Se ha demostrado que los fármacos inhibidores del TNF como Enbrel® y Humira® limitan la inflamación y bloquean el desarrollo de accidentes cerebrovasculares; Sin embargo, los datos siguen siendo muy limitados debido a la rareza de la enfermedad y no son suficientes para dar indicaciones a largo plazo. Además, el uso de medicamentos para esta enfermedad todavía no está autorizado, ya que están autorizados para otras indicaciones terapéuticas. Esto hace que sea bastante difícil de usar en estos pacientes (según la experiencia personal). Es el problema habitual de todas las enfermedades raras que utilizan medicamentos «experimentales» que se utilizan con éxito, pero no hay suficientes pacientes para validarlos, por lo que permanecen sin certificación para su uso con esta enfermedad.

EXPECTATIVAS

Terapia génica

La terapia génica es la transferencia de uno o más genes sanos a una célula enferma para tratar una enfermedad causada por la ausencia o el defecto de uno o más genes (mutados). La terapia génica, a diferencia del trasplante alogénico, no requiere un donante porque utiliza la médula del paciente con el gen correcto. También requiere a menudo una dosis más pequeña y menos tóxica de quimioterapia para «hacer espacio» para las células correctas. El riesgo de complicaciones derivadas de un conflicto inmunológico entre donante y receptor, como la enfermedad de trasplante del huésped y el rechazo, es inexistente en la terapia génica.

La terapia génica es una estrategia prometedora para el tratamiento de DADA2. Dado que el DADA2 tiene muchos aspectos no resueltos de diagnóstico, patogénesis, pronóstico y terapia, se requiere investigación para un mayor conocimiento de la enfermedad y para el desarrollo de estrategias innovadoras seguras y efectivas, que pueden estar disponibles para la mayoría de los pacientes del DADA2 en la medida de lo posible.