QUE SAVONS-NOUS AUJOURD'HUI?

Situation actuelle

Comme il s’agit d’une maladie nouvellement découverte, les connaissances sont encore très limitées.  Nous savons que le gène impliqué s’appelle CECR1 et code pour l’enzyme adénosine désaminase 2 (ADA2). La transmission de la maladie est autosomique récessive : pour manifester ses symptômes, il est nécessaire d’hériter d’une copie du gène défectueux de chacun des parents, qui sont au contraire des porteurs sains (et donc souvent inconscients, car non symptomatiques). Certains patients sont homozygotes, en ce sens qu’ils héritent de chacun de leurs parents de la même mutation du gène CECR1. Cependant, il existe également des cas d’hétérozygotes composés, qui héritent de deux mutations différentes du même gène. Dans certains cas, les tests génétiques conventionnels n’ont permis d’identifier qu’une seule mutation. Dans les deux cas, les patients sont incapables de produire l’enzyme ADA2, qui est essentielle au bon développement du système immunitaire. En particulier, les données recueillies jusqu’à présent semblent indiquer que l’enzyme joue un rôle important dans la stabilisation de la paroi des vaisseaux sanguins : ceci semble expliquer pourquoi les personnes qui n’en ont pas peuvent avoir de graves problèmes dans leur système vasculaire. De plus, ADA2 semble être impliqué dans le processus par la formation de macrophages, un type particulier de globules blancs qui peuvent causer ou bloquer l’inflammation. Un manque d’ADA2 peut « déséquilibrer » l’activité des macrophages vers l’inflammation qui, par la libération de cytokines spécifiques telles que IL-1, IL-6 et TNF alpha, peut provoquer une inflammation généralisée et injustifiée, avec dommages aux différents organes.

 

THÉRAPIE GÉNIQUE RÉSOLUTRICE POUR UNE MALADIE SIMILAIRE APPELÉE ADA SCID OBTENUE APRÈS 20 ANS DE RECHERCHE AU SR-TIGET : LE SAN RAFFAELE TELETHON INSTITUTE FOR GENE THERAPY

Gauche la représentation de l’enzyme produite par une personne en bonne santé alors que droite l’enzyme produite par une personne déficiente en ada2

LES THÉRAPIES

Que pouvons-nous faire aujourd’hui pour ces patients?

Actuellement, le seul traitement décisif est la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, mais celle-ci est limitée par la disponibilité d’un donneur compatible. De plus, en raison du petit nombre de patients DADA2 transplantés, des lésions organiques dues à la maladie et de la biologie encore inconnue du syndrome, il existe une forte probabilité de complications liées à la transplantation chez les patients atteints de DADA2, souvent imprévisibles (complications vasculaires, auto-immunes et infectieuses, maladie hôte et rejet). C’est pourquoi, à l’heure actuelle, la greffe de moelle osseuse n’est pratiquée que dans les cas très graves, y compris ceux qui présentent une insuffisance médullaire, en particulier une neutropénie grave. Actuellement, 17 greffes de moelle osseuse ont été décrites dans la littérature, 16 avec des résultats positifs et une malheureuse. Les 17 cas qui ont subi la transplantation étaient tous atteints de neutropénie. Plusieurs autres transplantations ont été documentées lors de congrès internationaux et plusieurs d’entre elles ont échoué en raison des complications mentionnées ci-dessus. De plus, il n’existe pas de traitement enzymatique substitutif pour le déficit en ADA2. Il a été démontré que des médicaments inhibiteurs du TNF comme Enbrel® et Humira® limitent l’inflammation et bloquent le développement de l’AVC, mais les données sont encore très limitées en raison de la rareté de la maladie et ne sont pas suffisantes pour donner des indications à long terme. De plus, l’utilisation de médicaments pour cette maladie n’est toujours pas indiquée sur l’étiquette, car ils sont autorisés pour d’autres indications thérapeutiques. Il est donc assez difficile de les utiliser chez ces patients (comme cela a été le cas personnellement).

EXPECTATIONS

Thérapie génique

La thérapie génique est le transfert d’un ou plusieurs gènes sains dans une cellule malade afin de traiter une maladie causée par l’absence ou le défaut d’un ou plusieurs gènes (mutés).

La thérapie génique est une stratégie prometteuse pour le traitement du DADA2. Étant donné que le DADA2 comporte de nombreux aspects non résolus du diagnostic, de la pathogenèse, du pronostic et du traitement, des recherches sont nécessaires pour mieux connaître la maladie et pour élaborer des stratégies novatrices sûres et efficaces, qui pourraient être accessibles à la majorité des patients du DADA2.