Cosa sappiamo oggi?

Situazione attuale

Trattandosi di una malattia di recente scoperta, le conoscenze sono ancora molto limitate. Sappiamo che il gene coinvolto si chiama CECR1 e codifica per l’enzima adenosina deaminasi 2 (ADA2). La trasmissione della malattia è di tipo autosomico recessivo: per manifestarne i sintomi, occorre ereditare una copia del gene difettoso da ciascuno dei genitori, che invece ne sono portatori sani (e quindi spesso inconsapevoli, in quanto non sintomatici).
Alcuni pazienti sono omozigoti, nel senso ereditano da ciascuno dei genitori la stessa mutazione del gene CECR1. Ci sono però anche casi di eterozigoti composti, che ereditano due diverse mutazioni dello stesso gene. In alcuni casi i test genetici convenzionali sono stati in grado di identificare solo una mutazione certa. In entrambi i casi, i pazienti non sono in grado di produrre l’enzima ADA2, essenziale per un corretto sviluppo del sistema immunitario. In particolare, i dati raccolti finora sembrano indicare che l’enzima giochi un ruolo importante nella stabilizzazione del rivestimento dei vasi sanguigni: questo sembrerebbe spiegare come mai le persone che ne sono prive possono avere seri problemi nel loro sistema vascolare. Inoltre ADA2 sembra essere coinvolto nel processo mediante di formazione dei macrofagi, un particolare tipo di globuli bianchi che può provocare o bloccare l’infiammazione. Una mancanza di ADA2 può “sbilanciare” verso l’infiammazione l’attività dei macrofagi, che tramite il rilascio di specifiche citochine come IL-1, IL-6 e TNF alfa possono causare infiammazione generalizzata e ingiustificata, con danni a vari organi.

 

TERAPIA GENICA RISOLUTIVA PER UNA MALATTIA SIMILE DENOMINATA ADA SCID OTTENUTA DOPO 20 ANNI DI RICERCA PRESSO SR-TIGET: L’ISTITUTO SAN RAFFAELE TELETHON PER LA TERAPIA GENICA

A sinistra la rappresentazione dell’enzima prodotto da una persona sana mentre a destra l’enzima prodotto da una persona con deficit di ada2

Le terapie

Che cosa possiamo fare oggi per questi pazienti?

Al momento l’unico trattamento risolutivo è rappresentato dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che però è limitato dalla disponibilità di un donatore compatibile. Inoltre, a causa del numero esiguo dei pazienti DADA2 trapiantati, del danno d’organo da malattia e della biologia non ancora completamente nota della sindrome, esiste un’alta probabilità di complicanze relate al trapianto nei pazienti con DADA2, spesso non prevedibili (come le complicanze vascolari, autoimmuni ed infettive, la malattia del trapianto verso l’ospite e il rigetto). Ecco perché attualmente il trapianto di midollo viene effettuato solo in casi molto gravi, tra cui quelli con insufficienza midollare, in particolare neutropenia severa. Attualmente sono stati descritti in letteratura 17 trapianti di midollo, 16 con esito positivo e uno infausto. Tutti i 17 casi che hanno subito il trapianto risultavano affetti da neutropenia. Diversi altri trapianti sono stati documentati in congressi internazionali e diversi di questi hanno avuto esito infausto a causa delle complicanze sopra citate.
Non esiste inoltre una terapia enzimatica sostitutiva disponibile per la carenza di ADA2. Farmaci inibitori del TNF come Enbrel® e Humira® si sono dimostrati in grado di limitare l’infiammazione e di bloccare lo sviluppo di ictus; i dati a riguardo, però, sono ancora molto limitati vista la rarità della malattia, e non sono sufficienti per dare indicazioni sul lungo termine. Inoltre, l’impiego di farmaci per questa malattia è ancora off-label, in quanto questi sono autorizzati per altre indicazioni terapeutiche. Questo ne rende piuttosto difficoltoso l’utilizzo in questi pazienti (come sperimentato personalmente). E’ il solito problema di tutte le malattie rare che usano farmaci “sperimentali” i quali vengono utilizzati con successo ma non essendoci un numero di pazienti sufficiente a validarla rimangono senza la certificazione per l’uso con questa malattia.

Le prospettive

La terapia genica

Con terapia genica si intende il trasferimento di uno o più geni sani in una cellula malata, al fine di curare una patologia causata dall’assenza o dal difetto di uno o più geni (mutati).
La Terapia genica a differenza del trapianto allogenico non necessita di un donatore perché viene utilizzato il midollo del paziente con il gene corretto. Richiede inoltre spesso una dose minore e meno tossica di chemioterapia per “fare spazio” alle cellule corrette. Il rischio peraltro di complicanze derivanti dal conflitto immunologico donatore-ricevente, come ad esempio la malattia del trapianto verso l’ospite ed il rigetto, sono inesistenti nella terapia genica.
Il gruppo di ricerca TIGET (Telethon Institute for Gene Therapy) del San Raffaele di Milano, coordinato dal Prof. Alessandro Aiuti, ha un’esperienza di lunga durata nella terapia genica per il difetto di ADA1, malattia con alcune affinità con il difetto di ADA2. Dopo una sperimentazione durata 20 anni, questo gruppo di ricerca ha portato alla commercializzazione del primo farmaco di terapia genica ex-vivo nel mondo, chiamato Strimvelis® per il trattamento del deficit di ADA1.
Lo stesso gruppo sta attualmente lavorando allo sviluppo di una strategia di terapia genica per correggere il difetto di ADA2, con studi preclinici che, nonostante preliminari, pongono il gruppo in una posizione di avanguardia a livello Europeo e mondiale per lo sviluppo di tale approccio, data anche l’esperienza decennale su approcci di terapia genica su altre malattie su base genetica (deficit del sistema immune, malattie della emoglobina, malattie metaboliche).
La Terapia Genica rappresenta una strategia promettente per il trattamento della DADA2. Siccome la DADA2 ha molti aspetti irrisolti della diagnosi, patogenesi, prognosi e terapia, è richiesta ricerca per una maggiore conoscenza della malattia e per lo sviluppo di strategie innovative sicure ed efficaci, che possano essere disponibili per la maggior parte dei pazienti DADA2 possibile.